Por primera vez, Masetti compitió en el primer año del campeonato del mundo de motocicletas en 1949 (clase de 125 cm³) con una Morini . En la temporada de 1950 , ganó el campeonato del mundo en la clase hasta 500 cm³ con un Gilera con un estrecho margen sobre Geoff Duke ( Norton ) . Al año siguiente ganó el Gran Premio de España y en 1952 nuevamente el Mundial de medio litro. En la temporada 1953, Masetti partió para NSU en la clase hasta 250 cm³, pero tuvo un accidente en Imola , por lo que ya no pudo participar en la temporada. Al año siguiente volvió a competir con Gilera en la clase de 500cc y quedó segundo detrás de su antiguo rival Geoff Duke. A partir de 1955, Masetti condujo para MV Agusta y se retiró del automovilismo en 1958 después de una temporada poco exitosa.
Umberto Masetti vivió entonces en Maranello y murió allí el 28 de mayo de 2006 a la edad de 80 años por una enfermedad respiratoria.