Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

El término glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) abarca un grupo de enfermedades crónicas del riñón , que se caracteriza por cicatrices (esclerosis) de los bucles capilares de la corpúsculo renal (glomérulo) ( glomeruloesclerosis ) que es visible bajo el microscopio de luz . La distribución de los cambios en el riñón es focal , es decir es decir, no todos los corpúsculos renales se ven afectados. En los corpúsculos renales individuales, no todos los lóbulos del enredo vascular se ven afectados; la infestación es segmentaria . En el microscopio electrónico , también se pueden encontrar cambios en los corpúsculos del riñón que pasan desapercibidos bajo el microscopio óptico, una fusión de los procesos del pie de las células de la cubierta (podocitos) de los bucles capilares.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria conduce a los afectados a un síndrome nefrótico del 75% , que se caracteriza por altas pérdidas de proteínas en la orina (proteinuria) , retención de agua (edema) debido a una reducción de las proteínas sanguíneas (hipoproteinemia) y alteraciones en el metabolismo de la sangre. lípidos (hiperlipidemia) . Aproximadamente el 25% de los afectados presentan un aumento de la excreción de proteínas en la orina sin más síntomas. Los glóbulos rojos (eritrocitos) a menudo también son detectables en la orina ( hematuria ). La hipertensión es común.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria subyace alrededor del 10-20% de los casos de síndrome nefrótico, y la incidencia ha aumentado en los últimos años.

Las causas de la glomeruloesclerosis segmentaria focal son diversas. Las formas congénitas se remontan a mutaciones de proteínas individuales en las células de la cubierta (podocitos) del corpúsculo del riñón. La causa de la glomeruloesclerosis segmentaria focal primaria es posiblemente un factor de permeabilidad en la sangre previamente desconocido . Secondary glomeruloesclerosis segmentaria focal se produce con el abuso de heroína , VIH , hepatitis C , nefritis IgA , nefritis lúpica y todas las condiciones que se asocian con una sobrecarga del corpúsculo renal debido a aumento de la filtración (hiperfiltración) , tales como el exceso de peso (obesidad) , presión arterial alta y una disminución en el número de corpúsculos renales debido a otras enfermedades renales crónicas .

El diagnóstico se realiza mediante una punción en el riñón . Sobre la base de las características del tejido fino , se pueden distinguir varias variantes: GEFS perihiliar, lesión TIP, variante rica en células y GEFS colapsante.

El pronóstico de la enfermedad depende de la variante de GEFS y del grado de excreción de proteínas. Si la proteinuria es inferior a 3,5 g / día, la enfermedad lleva a la necesidad de tratamiento de diálisis en aproximadamente el 20% de los afectados dentro de los 10 años ; en el caso de la proteinuria entre 3,5 y 10 g / día, aproximadamente el 50% de los afectados los afectados dependen de la diálisis en un plazo de 6 a 8 años; con proteinuria superior a 10 g / día, la etapa final de la enfermedad que requiere diálisis se alcanza en casi todos los pacientes en un plazo de 3 a 6 años.

Según el pronóstico y la variante histológica de la GEFS, el tratamiento se realiza con IECA , antagonistas AT1 , estatinas , corticoides , ciclosporina y, si es necesario, micofenolato de mofetilo .

Después del trasplante de riñón , aproximadamente el 30% de los pacientes experimenta una recurrencia (recaída) de la enfermedad en el riñón transferido (trasplante).

Epidemiología

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una causa importante de síndrome nefrótico en adultos y adolescentes. En los Estados Unidos, la incidencia de GEFS se ha multiplicado por diez en los últimos veinte años y es responsable del 35% de todos los casos de síndrome nefrótico, en comparación con el 50% de los estadounidenses de raza negra. La GEFS es, por tanto, la enfermedad glomerular primaria más común que conduce a insuficiencia renal que requiere diálisis. En otros países, la GEFS es más rara y en España, por ejemplo, con una participación del 12% de todas las enfermedades glomerulares, ocupa el cuarto lugar detrás de la glomerulonefritis membranosa (24%), la glomerulonefritis de cambios mínimos (16%) y la nefritis lúpica (14%).

Clasificación

La GEFS se clasifica según la causa o los hallazgos tisulares (histológicos) (imágenes detalladas a continuación).

Clasificación por causa

• GEFS primaria o idiopática con inicio agudo de síndrome nefrótico. Se desconoce la causa.
• GEFS secundaria, que a menudo se asocia con proteinuria no nefrótica y función renal alterada . La causa suele ser una sobrecarga del glomérulo (corpúsculos del riñón) como resultado de la hipertrofia y la hiperfiltración . Esto generalmente se debe a una pérdida de tejido renal debido a otras enfermedades renales y / o vasodilatación (vasodilatación) .
• Otras causas son sustancias nocivas para los riñones (toxinas) , enfermedades e infecciones genéticas (por ejemplo, infección por VIH ).

Clasificación histológica

FSGS clásico (FSGS NOS, no especificado de otra manera)

• Forma más común
• Cambios en algunos, no en todos los glomérulos (focales) detectables con microscopía óptica .
• En los glomérulos modificados, solo algunos, no todos los segmentos del convoluto vascular (convoluto capilar) se ven afectados (segmentario).
• En los segmentos afectados hay ruptura (colapso), cicatrización (esclerosis) y proliferación celular del tejido entre las asas capilares ( mesangio ).
• Debido al aumento de la permeabilidad, las proteínas plasmáticas se depositan en forma de precipitados hialinos en la pared capilar.
• En la microscopía de inmunofluorescencia no se demuestran depósitos específicos.
• En microscopía electrónica , análoga a la glomerulonefritis de cambios mínimos , también se puede detectar una fusión de los procesos del pie de las células de la cubierta glomerular (podocitos) en los glomérulos , que son imperceptibles bajo el microscopio óptico .
• Dado que no todos los glomérulos muestran cambios escleróticos, especialmente en las primeras etapas, la enfermedad puede clasificarse incorrectamente como glomerulonefritis de cambios mínimos si no se detectaron glomérulos con cambios típicos en la biopsia renal .
• Para diagnosticar la GEFS clásica, deben excluirse las demás variantes histológicas.

Variante colapsada

• Todo el convoluto capilar (bola capilar) del glomérulo, y no solo los segmentos individuales, se ha colapsado (encogido) y esclerosado (cicatrizado).
• La causa es desconocida ( idiopática ) o causada por una infección por VIH .
• Síndrome nefrótico mayoritariamente severo y resistente a la terapia .
• Por lo general, deterioro rápido de la función renal .
• Común en personas de ascendencia africana negra.
• En general, mal pronóstico.

Lesión de la punta (variante de la punta)

• Comenzando en el polo urinario (en la punta) del glomérulo.
• Daño a las células epiteliales y acumulación de células espumosas grasas .
• Detección inmunohistológica positiva de IgM y componente del complemento C3 .
• Aparición clínicamente brusca del síndrome nefrótico.
• Buena respuesta a la terapia con corticosteroides .
• En ocasiones, remisiones espontáneas sin terapia inmunosupresora .
• Buen pronóstico general.

Variante perihiliar (variante perihiliar)

• Cambios en el polo vascular (el hilio ) del glomérulo con cicatrización ( esclerosis ) y depósito de material transparente ( hialino ) en más del 50% de glomérulos esclerosados ​​segmentariamente.
• Hallazgos inmunohistológicos y microscópicos electrónicos como en la FSGS clásica.
• A menudo, en enfermedades asociadas con una sobrecarga del glomérulo ( hiperfiltración ).

Variante rica en células (variante celular)

• Detección de al menos un glomérulo con un segmento en el que los capilares se cierran por proliferación celular.
• Cambios en los otros glomérulos como en la GFS clásica.
• En microscopía electrónica, fusión difusa de los procesos del pie de los podocitos .

Nefropatía C1q

→ Artículo principal: Nefropatía C1q

• Entidad diagnóstica controvertida
• En inmunohistología, evidencia de depósitos dominantes o codominantes del componente del complemento C1q en el glomérulo.
• Principalmente en niños y adultos jóvenes.
• Mala respuesta a la terapia inmunosupresora .
• Se han descrito remisiones espontáneas con desaparición de los depósitos de C1q.

FSGS primario

La GEFS primaria es similar a la glomerulonefritis de cambios mínimos , pero tiene un curso más grave. La glomerulonefritis con cambios mínimos puede convertirse en GEFS primaria a medida que avanza la enfermedad.

Patogenia de la GEFS primaria

Hasta ahora se ha asumido que el daño primario a los podocitos juega un papel central en el desarrollo de GEFS primaria. Se desconoce la causa de este daño. Puede ser una toxina circulante ; Los candidatos que actualmente están siendo investigadas intensamente, son una citocina llamada cardiotrofina-como citoquinas-1 (CLC-1) y soluble uroquinasa - receptor .

Estudios recientes sugieren que las células epiteliales parietales del corpúsculo renal están inicialmente dañadas. Esto conduce a la activación de las células epiteliales y hay una unión ( adhesión ) de los bucles capilares del corpúsculo renal a las células epiteliales activadas. Las células epiteliales migran hacia el segmento adherente del asa convoluto, la matriz extracelular se deposita , los podocitos mueren y el segmento finalmente se cicatriza.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria posiblemente se puede diferenciar de la glomerulonefritis de cambios mínimos por la expresión de ciertas proteínas : la proteína distroglicano , a través de la cual el podocito se conecta a la membrana basal glomerular , se conserva en la GEFS, pero con cambios mínimos la GN se reduce. Una expresión aumentada de la proteína 1 específica de fibroblastos (FSP-1), por otro lado, indica la variante colapsante de FSGS con un curso particularmente agresivo.

En algunas poblaciones, p. Ej. B. en los estadounidenses de ascendencia africana negra, un polimorfismo en el gen MYH9 , que codifica la cadena pesada de miosina , puede contribuir a la enfermedad. MYH9 en sí mismo probablemente no sea responsable del aumento del riesgo, sino más bien el gen APOL1 directamente vecino . Las variantes de este gen confieren a los portadores una resistencia a las infecciones por Trypanosoma brucei rhodesiense y, por tanto, una ventaja de selección . El gen APOL1 codifica la proteína apolipoproteína LI (APOL1), que solo se encontró en humanos y gorilas. Cuando los tripanosomas ingieren APOL1 a través de endocitosis , APOL1 forma poros en la membrana de los lisosomas , lo que conduce a la lisis de las células del parásito. Aún no se conoce el mecanismo patológico por el cual APOL1 produce daño renal en humanos.

En 2011, un grupo de investigación internacional pudo identificar un receptor para la enzima uroquinasa que circula en la sangre como posible causa de la enfermedad. En un modelo de ratón, el receptor podría desencadenar la enfermedad. Cuando el receptor se eliminó de la sangre mediante plasmaféresis , la progresión de la enfermedad a menudo se detuvo.

Clínica de FSGS primaria

Las manifestaciones típicas son la aparición aguda de un síndrome nefrótico con retención de agua (edema) , deficiencia de albúmina (hipoalbuminemia) y grandes pérdidas de proteínas a través de la orina (proteinuria nefrótica) . En ocasiones, solo se detecta proteinuria no nefrótica sin más signos clínicos. La presión arterial alta y la detección de glóbulos rojos (eritrocitos) en la orina ( microhematuria ) son comunes. La función renal puede estar limitada. Las frecuencias relativas son:

• Proteinuria nefrótica: 60-75%
• Microhematuria: 30 a 50%
• Hipertensión: 45-65%
• Insuficiencia renal: 25 a 50%.

FSGS secundaria

La GEFS secundaria resume las formas de esclerosis focal que se basan en un aumento de tamaño (hipertrofia) o sobrecarga (hiperfiltración) de los corpúsculos renales como resultado de un daño renal previo, que condujo a una disminución en el número total de glomérulos o a una expansión de los vasos renales ( vasodilatación ) con un número constante de glomérulos. La diferenciación de la GEFS primaria es importante porque la terapia es diferente.

Daño de podocitos

Al igual que con la GEFS primaria, el daño a los podocitos también se encuentra al comienzo de los cambios en el glomérulo en la GEFS secundaria. Los podocitos son dañados por citocinas circulantes (p. Ej., TGF-β ), angiotensina II , por monocitos , mediadores inflamatorios o por aumento de presión dentro del glomérulo. Debido a que los podocitos no se pueden dividir, las células muertas no se reemplazan. La membrana basal queda expuesta, la barrera de filtración, que está formada por la membrana de hendidura de los podocitos, colapsa. Se filtran grandes cantidades de líquido y albúmina , macromoléculas más grandes como IgM , fibrinógeno y componentes del complemento , que no pueden atravesar la membrana basal, se depositan como depósitos hialinos entre el endotelio y la membrana basal (depósitos subendoteliales).

Pérdida de nefrona

Muchas enfermedades renales pueden provocar la pérdida de nefronas , incluidas enfermedades que no afectan principalmente a los glomérulos como la nefropatía por reflujo , la disminución del flujo sanguíneo ( isquemia ) debido a la nefropatía vascular , la pérdida de tejido renal debido a una cirugía o malformaciones congénitas. La pérdida de nefronas conduce a un aumento compensatorio de tamaño, aumento de la filtración y finalmente cicatrización (esclerosis) de las nefronas restantes. Es probable que el factor de crecimiento TGF-β participe en el aumento de la matriz extracelular .

La aparición de GEFS secundaria depende del grado de pérdida de nefrona. Si se extrae un riñón debido a un accidente, cáncer o una donación de riñón, no hay pérdida de la función renal incluso después de décadas. En los veteranos de la Segunda Guerra Mundial, 45 años después de que se tuvo que extirpar un riñón debido a una herida, solo se encontró un ligero aumento en la presión arterial y proteinuria. No se encontró deterioro de la función renal ni aumento de la incidencia de hipertensión arterial o proteinuria en donantes de riñón hasta 24 años después de la donación de riñón . Sin embargo, si se pierde más del 75% del tejido renal o si falta un riñón desde el nacimiento debido a una malformación congénita, pueden producirse proteinuria, glomeruloesclerosis y deterioro progresivo de la función renal.

Expansión de los vasos renales (vasodilatación renal)

La nefropatía diabética , la anemia de células falciformes , la obesidad , la insuficiencia autónoma familiar , la enfermedad por almacenamiento de glucógeno y la preeclampsia pueden provocar dilatación de los vasos renales, aumento de la presión en el glomérulo y, por tanto, GEFS secundaria.

Fase de curación después de la glomerulonefritis.

La FSGS puede ocurrir durante la fase de curación de enfermedades renales inflamatorias como la nefritis lúpica , la nefritis por IgA y la glomerulonefritis de progresión rápida . La causa puede ser el aumento de la liberación de TGF-β .

Nefropatía por heroína

Cuando es dependiente de la heroína , especialmente cuando es de ascendencia africana negra, puede conducir a GEFS, incluso si se descartó la infección por VIH en los afectados. La nefropatía por heroína puede convertirse en insuficiencia renal crónica a lo largo de los años y, por lo tanto, es más lenta que la GEFS asociada al VIH, que puede provocar insuficiencia renal en meses. La enfermedad puede deberse a la contaminación de la heroína.

Otras formas secundarias de FSGS

La FSGS también se ha descrito en el caso de uso inadecuado de esteroides anabólicos , tratamiento con litio y cáncer , especialmente linfoma .

GEFS familiar o hereditaria

Las formas hereditarias de GEFS pueden ser la base de una proporción significativa de enfermedades que no responden a los esteroides (GEFS resistente a los esteroides), especialmente si ocurren en niños. Había autosómica - dominante modos de herencia con diferente penetrancia descrito, sino también autosómicos recesivos modos de herencia.

Se encontraron loci de genes sospechosos en

• Cromosoma 1 , que contiene el gen de la podocina .
• El cromosoma 11 , que contiene el gen del TRPC6 - huéspedes del canal iónico ,
• El cromosoma 14 , en el que se encuentra el gen INF2 , que codifica una proteína que polimeriza y despolimeriza la actina en los podocitos.
• El cromosoma 19q13 , cerca de la región que contiene el Nefrina - gen NPHS1 contiene.

Los genes identificados hasta ahora codifican proteínas que están involucradas en la formación de la membrana basal glomerular y / o la diferenciación y función de los podocitos: podocina, nefrina, alfa-actinina-4, TRPC6, CD2AP, forma invertida. Algunas mutaciones en estos genes conducen a depósitos intracelulares de proteínas modificadas.

Nefrina

La nefrina es una parte esencial de la membrana de hendidura entre los procesos del pie de los podocitos. El gen NPHS1 está en el cromosoma 19. Las mutaciones en este gen conducen al síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés. Está disponible una prueba comercial para la detección de mutaciones NPHS1.

Podocina

La podocina es una proteína de membrana que se encuentra exclusivamente en los podocitos glomerulares que expresan voluntad. La podocina participa en la expresión y la disposición espacial de la nefrina, el componente principal de la membrana de hendidura. El gen NPHS2 se encuentra en el locus q25-31 del gen del cromosoma 1 . Las mutaciones conducen a GEFS familiar con una herencia autosómica recesiva. La enfermedad suele aparecer antes de los 6 años. En los niños, se encontraron mutaciones de FSGS resistentes a los esteroides en el gen NPHS2 en 10 a 25% de los casos . Se han descrito cursos leves con inicio en la adolescencia o en la adultez temprana. Inesperadamente, se ha descrito una recurrencia en el trasplante tras el trasplante de riñón. Está disponible una prueba comercial para la detección de mutaciones NPHS2.

TRPC6

TRPC6 es un calcio - permeable de cationes canal que se expresa en los podocitos en la membrana de hendidura y que es necesaria para una adecuada estructura y función de los podocitos. El gen de TRPC6 está en el cromosoma 11 . Las mutaciones conducen a GEFS familiar con una herencia autosómica dominante.

Alfa-actinina-4

La alfa-actinina-4 participa en la construcción del citoesqueleto . El gen de la alfa-actinina-4 se encuentra en el locus q13 del gen del cromosoma 19 . Las mutaciones conducen a GEFS familiar con una herencia autosómica dominante. La alfa-actinina-4 mutada se une a la actina con más fuerza que el tipo salvaje y, por tanto, posiblemente conduce a cambios en el citoesqueleto de los podocitos.

CD2AP

CD2AP es una proteína que interactúa con la podocina y la nefrina en la membrana de la hendidura. Hasta ahora se han descrito mutaciones en el gen de CD2AP en dos pacientes con GEFS primaria.

Formin invertida

La formina invertida es una proteína que juega un papel importante en la formación de filamentos de actina. Se encontraron mutaciones en el gen de la formina invertida en once familias no relacionadas con glomeruloesclerosis segmentaria focal autosómica dominante.

Miosina-Ie

La miosina-Ie es una miosina de clase I que se expresa en la membrana podocitaria del corpúsculo renal . La miosina-Ie está codificada por el gen MYO1E . Las mutaciones en este gen conducen a una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que se manifiesta en la niñez.

Diagnóstico diferencial de FSGS

Es importante distinguir entre las diferentes formas de FSGS:

• La GEFS primaria puede responder bien a la terapia inmunosupresora .
• La GEFS secundaria, por otro lado, se trata con fármacos que reducen la presión en el glomérulo.

Hay indicios de la causa de la FSGS.

• del historial médico ( anamnesis ), si z. B. hay otras enfermedades que pueden ser la base de la FSGS
• desde el curso temporal del inicio de la enfermedad
• desde el nivel de proteinuria
• a partir de los hallazgos del microscopio electrónico.

El inicio agudo de un síndrome nefrótico con retención de agua (edema) y una disminución del nivel de albúmina en sangre (hipoalbuminemia) son más indicativos de GEFS primaria. La GEFS secundaria, por otro lado, suele caracterizarse por una proteinuria no nefrótica que aumenta lentamente en relación con un deterioro progresivo de la función renal ; El edema y la hipoalbuminemia son bastante infrecuentes en las secundarias.

En el caso de la GEFS primaria, el examen con microscopio electrónico revela podocitos difusamente alterados con fusión de las apófisis del pie en glomérulos que no son visibles bajo el microscopio óptico . En la GEFS secundaria, una fusión de los procesos del pie generalmente solo se encuentra en los glomérulos, que también aparecen cambiados bajo el microscopio óptico.

La delimitación de las formas familiares es particularmente difícil. Las indicaciones de GEFS hereditaria son la falta de respuesta al tratamiento con corticoides , el síndrome nefrótico o la proteinuria en otros miembros de la familia ( antecedentes familiares positivos ) y la aparición de la enfermedad en la infancia o la primera infancia.

Terapia y pronóstico de FSGS

FSGS primario

Si no se trata, la GEFS conduce a la pérdida de la función renal en pacientes con síndrome nefrótico que requieren tratamiento de diálisis . El tratamiento inmunosupresor conduce a una disminución parcial o completa de la proteinuria ( remisión parcial o completa ) en alrededor del 70% de los afectados . El éxito de la terapia no depende de la variante histológica de la enfermedad.

El fármaco de primera elección es la prednisona . La duración de la terapia depende de la respuesta al tratamiento, pero generalmente es más prolongada que el tratamiento para la nefropatía por cambios mínimos .

La ciclosporina se administra a pacientes que no toleran la prednisona .

Los pacientes con proteinuria no nefrótica (<3,5 g / día) no suelen recibir tratamiento inmunosupresor.

Una primera recaída después de la remisión completa se puede tratar nuevamente con prednisona.

Si las recaídas ocurren con frecuencia, se puede utilizar prednisona en dosis bajas en combinación con ciclosporina.

Los pacientes que no responden a la prednisona se tratan con ciclosporina, posiblemente en combinación con prednisona.

Los pacientes que no responden a la prednisona o ciclosporina, o que no toleran este tratamiento, pueden ser tratados con micofenolato de mofetilo .

Se recomienda el tratamiento con inhibidores de la ECA y / o antagonistas de AT1 para todos los pacientes con GEFS, especialmente cuando el tratamiento inmunosupresor no es posible o (en el caso de proteinuria no nefrótica) no es necesario.

Si persiste el síndrome nefrótico o la insuficiencia renal, se recomienda el tratamiento con una estatina para reducir los niveles altos de colesterol .

Por lo general, no se recomienda el tratamiento con ciclofosfamida , tacrolimus , sirolimus y plasmaféresis, ya que la experiencia con estas terapias es limitada.

Un estudio experimental con cinco pacientes con GEFS primaria o recidivante que tenían podocitos B7-1 positivos mostró una remisión parcial o completa de la proteinuria en todos los pacientes en tratamiento con abatacept , una proteína de fusión del péptido CTLA e inmunoglobulina . El abatacept es un inhibidor de la molécula coestimuladora B7-1 en la célula T , que ya se utiliza con éxito en el tratamiento de la artritis reumatoide .

FSGS secundaria

El tratamiento inmunosupresor no tiene sentido en la GEFS secundaria. Además de tratar la enfermedad subyacente (por ejemplo, infección por VIH), se administran inhibidores de la ECA, antagonistas de AT1 y estatinas.

Otras lecturas

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enlaces web

• Patología de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria - Base de datos de imágenes Pathopic de la Universidad de Basilea ( PathoPic - Instrucciones PDF)
• Investigación de FSGS Un grupo de nefrólogos y científicos del Brigham and Women's Hospital / Harvard Medical School están trabajando para aprender más sobre las causas de la FSGS y el síndrome nefrótico en niños y adultos, con énfasis en los antecedentes genéticos de estas enfermedades. (Inglés)

Evidencia individual

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