Irinotecan
| Fórmula estructural | ||||||||||||||||||||||
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| General | ||||||||||||||||||||||
| Nombre no propietario | Irinotecan | |||||||||||||||||||||
| otros nombres |
( S ) -4,11-Dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo- 1H- pirano [3 ', 4': 6,7] -indolizino [1, 2- b ] quinolin-9-il- [1,4'-bipiperidina] -1'-carboxilato |
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| Fórmula molecular |
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| Identificadores / bases de datos externos | ||||||||||||||||||||||
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| Información sobre medicamentos | ||||||||||||||||||||||
| Código ATC | ||||||||||||||||||||||
| Clase de droga | ||||||||||||||||||||||
| Mecanismo de acción |
Inhibidores de la topoisomerasa I |
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| propiedades | ||||||||||||||||||||||
| Masa molar | ||||||||||||||||||||||
| Punto de fusion |
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| las instrucciones de seguridad | ||||||||||||||||||||||
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| Datos toxicologicos | ||||||||||||||||||||||
| En la medida de lo posible y habitual, se utilizan unidades SI . A menos que se indique lo contrario, los datos proporcionados se aplican a condiciones estándar . | ||||||||||||||||||||||
El irinotecán es un medicamento que se usa para tratar ciertos tipos de cáncer . Farmacológicamente, el irinotecán es un citostático del grupo de los inhibidores de la topoisomerasa , químicamente es un derivado semisintético del fitonutriente camptotecina de origen natural, la camptotecina es un alcaloide que se obtiene de la planta Camptotheca acuminata .
Mecanismo de acción
El irinotecán causa "muerte celular programada" ( apoptosis ). Inhibe la enzima ADN topoisomerasa I, que regula la disposición espacial del ADN y es más activa en muchos tumores. La división celular patológicamente aumentada del tejido degenerado se ralentiza.
El irinotecán y su metabolito activo SN-38 se adhieren al complejo de ADN topoisomerasa I y ADN y previenen la reconexión de la ruptura de una sola hebra del ADN previamente efectuada . Según los conocimientos actuales, la causa de la replicación del ADN por las enzimas correspondientes como las ADN polimerasas en contacto con el complejo de irinotecán, ADN y ADN topoisomerasa I tiene una ruptura de doble hebra del ADN y, por tanto, la interrupción de la replicación del ADN . Las células de mamíferos no tienen un mecanismo de reparación de ADN suficientemente eficaz para reparar tales roturas de doble cadena de ADN.
En cuanto al ciclo celular , el irinotecán solo es eficaz en la fase S del ciclo celular ( síntesis de ADN ). Las células inactivas (sanas y enfermas) que no sintetizan ADN, es decir, que no se encuentran en la fase S del ciclo celular, no se ven influenciadas por el irinotecán.
Sustancias relacionadas con el mismo mecanismo de acción son topotecán y camptotecina . El etopósido (VP16) y el tenipósido (VM26) también son inhibidores de la topoisomerasa, pero inhiben la ADN topoisomerasa II.
Metabolismo
El irinotecán es un profármaco . Se convierte principalmente en la forma activa y más lipofílica SN-38 en el hígado mediante una escisión mediada por carboxiesterasa del grupo carbamato para formar el fenol . El SN-38 es un inhibidor de la ADN topoisomerasa I aproximadamente 1000 veces más potente que el propio irinotecán La vida media del irinotecán es de 14,2 (rango 6-12) horas. La vida media de eliminación terminal media de SN-38 es de 10 a 20 horas. El irinotecán se une en un 50% a las proteínas plasmáticas, SN-38 a 95%. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de irinotecán es de una a dos horas.
El irinotecán se excreta principalmente a través de la glucuronidación del metabolito activo SN-38 a SN-38- glucurónido , que es 50-100 veces menos eficaz que el SN-38 inalterado. A pesar de la glucuronidación, solo una pequeña cantidad de SN-38 se excreta en la orina (3%). El 11-20% del irinotecán se excreta inalterado en la orina. El 63,7 ± 6,8% del irinotecán y SN-38 se excretan en las heces.
Tanto el irinotecán como el SN-38 existen en un equilibrio dependiente del pH de dos formas: una forma de lactona y una forma hidroxi. Un pH ácido conduce a una mayor transición de la forma hidroxi a la forma lactona, un pH básico hace lo contrario. Solo la forma de lactona de irinotecan y SN-38 son efectivos contra las células y, por lo tanto, son activos. La forma hidroxi no tiene ningún efecto y, por lo tanto, es inactiva. La contribución de SN-38 al efecto antitumoral (efecto antineoplásico) del irinotecán aún no se ha aclarado de forma fiable.
Áreas de aplicación)
Cáncer de recto / colon metastásico
- Tratamiento primario ( primera línea )
El irinotecán se usa en el tratamiento primario ( terapia de primera línea ) del cáncer de colon metastásico ( cáncer de colon con colonización remota; estadio IV según Dukes) en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico . La mejor eficacia de la combinación de irinotecán, 5-FU y ácido folínico en comparación con 5-FU y ácido folínico solo se ha demostrado en dos estudios clínicos de fase III aleatorizados , controlados y multinacionales.
- Tratamiento secundario ( segunda línea )
El irinotecán se usa en el tratamiento secundario ( terapia de segunda línea ) del carcinoma de colon metastásico , que no respondió o solo respondió de manera inadecuada al tratamiento primario con 5-FU y ácido folínico (ejemplo: crecimiento del tumor o metástasis bajo terapia con 5-FU y ácido folínico o sin regresión del tumor o metástasis bajo terapia con 5-FU y ácido folínico). La prueba de la eficacia del irinotecán se basa en tres estudios clínicos multicéntricos abiertos con irinotecán como la única sustancia probada frente a las infusiones de 5-FU o la mejor terapia de apoyo (sin quimioterapia).
Uso experimental
El irinotecán se probará en otras enfermedades tumorales de la terapia, como cáncer de cuello uterino ( cáncer de cuello uterino), cáncer de esófago (cáncer de esófago), carcinoma gástrico (cáncer de estómago), cáncer de pulmón (cáncer de pulmón), mesotelioma (cáncer de pleural), cáncer de páncreas. (cáncer de páncreas), colangiocarcinoma ; así como en niños y adolescentes para el tratamiento de tumores sólidos extracraneales (sarcoma de Ewing, neuroblastoma, rabdomiosarcoma , PNET , tumor de Wilms) o ciertos tumores cerebrales (ependimoma, meduloblastoma , glioma maligno , glioblastoma, PNET).
administración
El irinotecán se infunde lentamente por vía intravenosa (durante 90 minutos). Si el tratamiento combinado está indicado, la infusión de ácido folínico y luego la infusión de 5-FU tienen lugar inmediatamente después .
La administración profiláctica de atropina (alivio o prevención de un síndrome colinérgico) o antieméticos (contra náuseas y vómitos) puede estar indicada para prevenir o mitigar los efectos indeseables del irinotecán .
Contraindicaciones y precauciones especiales.
El irinotecán debe usarse con
- irradiación previa en el área del abdomen y la pelvis (irradiación del intestino),
- embarazo existente o previsto y
- daño hepático severo existente
- Enfermedad de Meulengracht (ictericia intermitente juvenilis, ictericia familiar)
solo se puede utilizar después de un estricto análisis de riesgo-beneficio.
Dado que el irinotecán se excreta en la leche materna, no debe utilizarse la lactancia durante el tratamiento. Los medicamentos que contienen irinotecán no están aprobados para niños y adolescentes.
Efectos secundarios
Dependiendo de la dosis y la velocidad de perfusión, puede ocurrir un síndrome colinérgico , que se manifiesta temprano (dentro de las 24 horas, el llamado síndrome colinérgico agudo ) en la aparición de bradicardia ( disminución de la frecuencia cardíaca), enrojecimiento facial , secreción nasal, lagrimeo, sudoración y diarrea ( diarrea ); o tarde (después de 24 horas y más tarde) se acompaña de diarrea (diarrea). Otros posibles efectos secundarios incluyen mielosupresión (manifestada en neutropenia , anemia y trombocitopenia ), alopecia , daño hepático ( transaminasas , hiperbilirrubinemia , ictericia a insuficiencia hepática ), insuficiencia renal ( creatinina , a veces insuficiencia renal, particularmente si se acompaña de pérdida de líquidos debido a la diarrea). , hipersensibilidad (hipersensibilidad, reacción alérgica), colitis , íleo ( inflamación del intestino y obstrucción intestinal ).
Diarrea
Es característica la diarrea causada por irinotecán.
La "diarrea temprana" ocurre durante o poco después de la infusión de irinotecán. Son causados por un efecto colinérgico del irinotecán, que se remonta a una inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE). En la mayoría de los casos, esta diarrea temprana por irinotecán es de corta duración y rara vez es grave. Paralelamente a la diarrea, los síntomas adicionales del síndrome colinérgico a menudo son sudoración, secreción nasal, aumento de la producción de saliva, lagrimeo, enrojecimiento facial y aumento de la actividad intestinal. La administración de atropina puede aliviar o prevenir estos síntomas y, por tanto, también la diarrea (administración profiláctica). El aumento de la salivación, junto con el aumento de la mucosidad gástrica, puede provocar náuseas y vómitos.
La "diarrea tardía" ocurre 24 horas después de la infusión de irinotecán o incluso más tarde. Estas diarreas suelen ser más graves, duran más y, sin contramedidas, pueden provocar afecciones potencialmente mortales debido a la pérdida masiva de líquidos y sal. La pauta para la diarrea severa es más de 10 evacuaciones intestinales al día o diarrea con sangre. A diferencia de la "diarrea temprana", la "diarrea tardía" es causada por mecanismos adicionales: además del efecto colinérgico a través del bloqueo de la acetilcolinesterasa, el efecto tóxico del fármaco sobre la membrana mucosa del intestino también es una de las causas de estos efectos secundarios. Las personas mayores de 65 años tienen un mayor riesgo de desarrollar diarrea debido al irinotecán.
Interacciones
Las interacciones entre irinotecán y otros fármacos o componentes alimentarios se deben al metabolismo hepático del irinotecán, especialmente a través del citocromo CYP3A4. Las sustancias que también se metabolizan a través de CYP3A4 pueden influir en la degradación y, por tanto, en los efectos y efectos secundarios del irinotecán.
Actualmente se conocen varias interacciones del irinotecán con otros fármacos e ingredientes alimentarios.
Diversos fármacos antiepilépticos como la carbamazepina , el fenobarbital y la fenitoína probablemente reducen los efectos del irinotecán al aumentar su aclaramiento debido a su influencia sobre el sistema del citocromo P450 . Para compensar la pérdida de eficacia del irinotecán, es necesario aumentar la dosis de irinotecán o suspender los fármacos antiepilépticos. La terapia a largo plazo con dexametasona también puede reducir los efectos del irinotecán al aumentar el aclaramiento del irinotecán a través de varios mecanismos, por lo que puede ser necesario un ajuste de la dosis si se administra concomitantemente. Incluso la hierba de San Juan disminuye la potencia del irinotecán. Los ingredientes vegetales promueven la conversión de irinotecán en metabolitos inactivos mediada por CYP3A4, de modo que se obtienen niveles plasmáticos más bajos del principio activo SN-38.
Los diuréticos como la furosemida , torasemida , etc. aumentan la diarrea , que es un efecto secundario del irinotecán . La posible deshidratación resultante ( pérdida de agua) puede verse agravada por los diuréticos.
El uso de irinotecán y etopósido al mismo tiempo aumenta el riesgo de toxicidad hepática (daño al hígado). El uso combinado de irinotecán y proclorperazina aumenta la aparición indeseable de acatisia (incapacidad para sentarse).
Nombres comerciales
Arinotec (A), Axinotecan (D), Campto (D, A, CH), Camptosar (USA, CDN), numerosos genéricos (D, A, CH)
literatura
- Drengler RL et al .: Ensayo farmacocinético y de fase I de irinotecán oral administrado diariamente durante 5 días cada 3 semanas en pacientes con tumores sólidos En: J. Clin. Oncol. 1999; 17 (2): 685-696. PMID 10080615
- Earle CC et al.: Dos programas de irinotecán de segunda línea para el carcinoma de colon metastásico. En: Cáncer . 2004 1 de diciembre; 101 (11): 2533-2539. PMID 15503310
- Grivicich I et al.: La combinación de irinotecán / 5-fluorouracilo induce la apoptosis y mejora la actividad de superóxido dismutasa de manganeso en células de carcinoma de colon humano HT-29. En: Quimioterapia. Mayo de 2005; 51 (2-3): 93-102. PMID 15886469
- Harel M et al.: La estructura 3D del profármaco anticáncer CPT-11 con acetilcolinesterasa de Torpedo californica racionaliza su acción inhibidora sobre la AChE y su hidrólisis por butirilcolinesterasa y carboxilesterasa. En: Chem Biol Interact . 15 de diciembre de 2005; 157-158: 153-157. PMID 16289500
- Hyatt JL et al.: Inhibición de la acetilcolinesterasa por el profármaco anticáncer CPT-11. En: Chem Biol Interact. 15 de diciembre de 2005; 157-158: 247-252. PMID 16257398
- Ji SH et al.: Estudio de fase II de irinotecán, 5-fluorouracilo y leucovorina como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal avanzado. En: Revista japonesa de oncología clínica . 2005 Abr; 35 (4): 214-217. PMID 15845571
- Ohtsu T et al.: Hepatotoxicidades inesperadas en pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con irinotecán (CPT-11) y etopósido. En: Revista japonesa de oncología clínica. Agosto de 1998; 28 (8): 502-506. PMID 9769785
- Rothenberg ML et al.: Programas de dosificación alternativos para irinotecan. En: Oncology (Nueva York) . 1998; 12 (8 Suppl 6): 68-71. PMID 9726095
- Chabot GG.: Farmacocinética clínica del irinotecán. En: Clin Pharmacokinet . 1997; 33 (4): 245-259. PMID 9342501
- Slatter JG et al.: Farmacocinética, metabolismo y excreción de irinotecán (CPT-11) después de la infusión intravenosa de [(14) C] CPT-11 en pacientes con cáncer. En: Drug Metab Dispos . 2000; 28 (4): 423-433. PMID 10725311
- Slatter JG et al.: Bioactivación del agente anticanceroso CPT-11 a SN-38 por carboxilesterasas microsomales hepáticas humanas y evaluación in vitro de interacciones farmacológicas potenciales. En: Drug Metab Dispos. 1997 Oct; 25 (10): 1157-1164. PMID 9321519
- Tsavaris N et al.: Dos esquemas diferentes de irinotecán (CPT-11) en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado que recidiva después de una combinación de 5-fluorouracilo y leucovorina. Un estudio aleatorizado. En: Cancer Chemother Pharmacol . Diciembre de 2003; 52 (6): 514-519. PMID 14504920
- Yoshimatsu K et al.: Quimioterapia de segunda línea con dosis bajas de CPT-11 y cisplatino para el cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia basada en 5-FU. En: Cancer Chemother Pharmacol. Diciembre de 2003; 52 (6): 465-468. PMID 12920569
Evidencia individual
- ↑ Entrada sobre irinotecan. En: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, consultado el 1 de junio de 2014.
- ^ El índice de Merck : una enciclopedia de productos químicos, fármacos y productos biológicos, 14ª edición (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, Nueva Jersey, Estados Unidos, 2006; Pp. 885-886, ISBN 978-0-911910-00-1 .
- ↑ a b c Ficha técnica Irinotecan hydrochloride de Sigma-Aldrich , consultada el 6 de abril de 2011 ( PDF ).
enlaces web
- Información de prescripción de medicamentos en la FDA (archivo PDF; 342 kB) Prospecto de EE. UU. Para Irinotecan (Camptosar®). Estado: 14 de mayo de 2010, de libre acceso.
- Información de la Agencia del Cáncer de la Columbia Británica sobre el irinotecán Monografía exhaustiva y de orientación clínica sobre el irinotecán. Estado: 1 de febrero de 2006, de libre acceso.