p53

P53
P53
Modelo de cinta / superficie de p53 en ADN según PDB  1TUP

Datos estructurales existentes: 1a1u , 1aie , 1c26 , 1gzh , 1hs5 , 1kzy , 1olg , 1olh , 1pes , 1pet , 1sae , 1saf , 1sag , 1sah , 1sai , 1saj , 1sak , 1sal , 1tsr , 1tup , 1uol , 1ycs , 2ac0 , 2ady , 2ahi , 2ata , 2b3g , 2bim , 2bin , 2bio , 2bip , 2biq , 2fej , 2gs0 , 2h1l , 2j1w , 2j1x , 2j1y , 2j1z , 2j20 , 2j21 , 2ocj , 3sak

Propiedades de la proteína humana
Estructura primaria masa / longitud 393 aminoácidos
Cofactor Zn 2+
Isoformas 2
Identificador
Nombres de genes TP53  ; LFS1; TRP53; p53
Identificaciones externas
Ocurrencia
Familia de homología TP53
padres taxón Vertebrados


La proteína p53 se puede medir en cantidades mayores en muchos tipos de células degeneradas. También está presente en células de crecimiento normal. Sin embargo , la p53 apenas se encuentra o no se encuentra en las células en reposo . El gen que codifica p53 está mutado en muchos tipos de tumores . En algunos tumores, pero no en todos, la proteína parece actuar como supresor de tumores . p53 juega un papel en la regulación del ciclo celular , donde ralentiza la actividad de varios genes. También se encuentra en todos los vertebrados .

p53 fue descubierto de forma independiente en 1979 por Albert B. DeLeo, David P. Lane y Arnold Levine . Como factor de transcripción tras el daño del ADN, el supresor de tumores humanos p53 regula la expresión de genes que intervienen en el control del ciclo celular, en la inducción de la apoptosis ( muerte celular programada ) o en la reparación del ADN . Debido a esta propiedad, en la literatura se hace referencia a p53 como el "guardián del genoma ". La importancia médica especial se explica por el hallazgo de que p53 está mutado en el 50% de todos los tumores humanos. Por tanto, la pérdida de la función de p53 juega un papel fundamental en el desarrollo del cáncer , pero no es el desencadenante causante. p53 fue votada como "Molécula del año" en 1993 debido a su importancia.

Funciones de p53

p53 obtuvo su nombre debido a la masa molecular aparente de 53  kDa en un gel SDS-PAGE . El gen asociado, el gen supresor de tumores TP53 , se encuentra en el cromosoma 17p13.1 . Está escrito en cursiva para distinguirlo de la proteína (TP53 es el nombre oficial de la proteína p53 humana). La proteína p53 es inherentemente inestable, pero se "reproduce" regularmente. Sin embargo, si el ADN está dañado, como una rotura de doble hebra, lo que provocaría que la replicación o la mitosis procedieran de forma incorrecta, p53 se estabiliza postraduccionalmente en 30 minutos , como resultado de lo cual p53 se acumula en la célula.

La acumulación de p53 tiene muchas consecuencias. Por un lado, se ponen en marcha los mecanismos de reparación del ADN, por otro lado, se detiene el ciclo celular. Esto último ocurre porque p53, como factor de transcripción, induce la producción de la proteína p21 . p21 a su vez inhibe tanto el complejo ciclina D / CDK4 / 6 como el complejo ciclina E / CDK2. Estos son realmente necesarios para liberar otro factor de transcripción (E2F) unido por la proteína pRB , que continuaría el ciclo celular. El p53 da tiempo a la célula para repararse antes de dividirse. Si el ADN vuelve a estar bien, el nivel de p53 vuelve a bajar, la p21 ya no se transcribe y después de un tiempo continúa el ciclo celular.

Sin embargo, si p53 se acumula demasiado y se agregan otros factores, p53 activa genes de la familia Bcl2 (en particular, el regulador de apoptosis BAX), que a su vez desencadenan caspasas en forma de cascada de señales y, por lo tanto, conducen a la apoptosis (muerte celular programada). ). De acuerdo con esto, p53 es como una especie de freno que es necesario para evitar que las células crezcan sin control y se dañen más, y cuya mutación conduce a una mayor división celular.

Otra función de p53 es que aparentemente controla la hormona del embarazo humana hCG , como pudieron demostrar científicos de la Universidad de Leipzig .

Daño a p53

p53 es una proteína clave de enorme importancia. Por tanto, un defecto tiene un efecto dañino importante. Hasta donde sabemos hoy, generalmente son las mutaciones puntuales las que conducen a una pérdida de función. Como resultado de esta pérdida, no es posible detener el ciclo celular para reparar el ADN ni iniciar la apoptosis. Incluso si el ADN está dañado, las células comienzan a dividirse de manera descontrolada, lo que lleva a la formación de tumores. Además, la pérdida de la p53 funcional conduce a una pérdida de la capacidad de sintetizar la citocromo C oxidasa 2. Como resultado, la subunidad ciclooxidasa-2 ya no puede incorporarse al complejo proteico ciclooxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria). La célula cancerosa pierde el metabolismo de la respiración aeróbica, pero pasa a la glucólisis anaeróbica para generar energía.

A continuación se muestra una lista de enfermedades que se deben exclusiva o principalmente a mutaciones en TP53 (el gen p53).

enfermedad Frecuencia de la mutación p53 OMIM Observaciones
Síndrome de Li Fraumeni tipo 1 El 70 por ciento de todos los casos son congénitos. 151623
Carcinoma suprarrenal 88 por ciento de todos los casos son congénitos 202300 Consecuencia del síndrome de Li Fraumeni
Cáncer de esófago 20 de 26 (1 alelo) 133239 amontonados en el norte de China
Cáncer de nasofaringe 4 de 41 de Hong Kong y Guangxi 161550 Amontonado 100 veces en el sur de China

En el glioblastoma multiforme , OMS ° IV, el gen p53 también está mutado: en GBM primario <30%, en secundario (a través de la progresión de un glioma de bajo grado como astrocitoma difuso OMS ° II o astrocitoma anaplásico OMS ° III) GBM> 65 % así como en el glioblastoma de células gigantes del 30 al 40%.

Los pacientes que nacen con el síndrome de Li Fraumeni tienen una mutación hereditaria en TP53 . Las personas con esta mutación desarrollan varios tumores, como cáncer de mama , leucemia , tumores cerebrales y muchos más, en la primera infancia . Sin embargo, la causa del cáncer probablemente no sea la mutación de TP53 en sí, sino la alta tasa de división celular durante el crecimiento embrionario, a pesar de los defectos en el ADN, por lo que el daño puede acumularse y otros genes que regulan el crecimiento celular pueden dañarse. Como describen los investigadores de Heidelberg en 2012 en la revista científica Cell, tienen tumores en pacientes con TP53 congénito , mutaciones más allá de las características acumuladas de reordenamientos cromosómicos catastróficos ( cromotripsis activada ). Las mutaciones de TP53 podrían desencadenar este daño genético masivo o prevenir la muerte celular mediante apoptosis , a pesar de la destrucción masiva de la estructura cromosómica . Dado que cada examen de rayos X o quimioterapia aumenta la tasa de mutación, tanto el diagnóstico como el tratamiento de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni son particularmente difíciles.

Además de las mutaciones que ocurren espontáneamente, también existen otras causas de daño a p53 o sus funciones. Existen virus inductores de tumores (los llamados oncovirus ) que inhiben p53, lo descomponen o aceleran su descomposición natural. Los virus utilizan esta estrategia porque las enfermedades virales también pueden desencadenar la apoptosis y así evitar que los virus se propaguen.

Además, el p53 puede resultar dañado por sustancias químicas, por ejemplo, por el benzo [ a ] pireno contenido en el humo del tabaco o por aflatoxinas . Estas sustancias dejan rasgos característicos en el ADN dañado y, por lo tanto, pueden identificarse como la causa.

Relación entre p53 y esperanza de vida

Los experimentos con moscas de la fruta indican que una actividad reducida artificialmente de la proteína antitumoral tiene un efecto positivo en la vida útil de los animales de prueba. Sin embargo, si la proteína se comporta de forma más activa de lo normal (hiperactiva), las moscas de la fruta tratadas envejecen mucho más rápido de lo habitual. Lo mismo se observó en ratones. Sin embargo, el mecanismo en sí aún no se ha aclarado.

Durante la formación (a menudo rápida) de astas y cuernos de carpe , p53 previene el crecimiento excesivo; al mismo tiempo, en comparación con otros mamíferos , los animales tienen una tasa de cáncer cinco veces menor.

Ver también

literatura

  • H. Kessler , J. Buchner et al.: P53 - un asesino natural del cáncer: información sobre los conceptos de estructura y terapia. En: Angewandte Chemie. Volumen 118, 2006, págs. 6590-6611. doi: 10.1002 / anie.200600611
  • Pierre Hainaut, Klas Wiman (Ed.): 25 años de investigación p53. Editores académicos de Kluwer, 2005, ISBN 1-4020-2920-9
  • T. Stiewe: La familia p53 en diferenciación y tumorigénesis. En: Nature Reviews Cancer , Volumen 7, Número 3, marzo de 2007, págs. 165-168. doi: 10.1038 / nrc2072 . PMID 17332760 . (Revisar).
  • G. Ferbeyre, SW Lowe: ¿ El precio de la supresión de tumores? En: Nature , Volumen 415, Número 6867, enero de 2002, págs. 26-27; doi: 10.1038 / 415026a . PMID 11780097 .
  • M. Lacroix, RA Toillon, G. Leclercq: p53 y cáncer de mama, una actualización. En: Endocrine-Related Cancer , Volumen 13, Número 2, junio de 2006, págs. 293-325; doi: 10.1677 / erc.1.01172 . PMID 16728565 . (Revisar).
  • AB DeLeo, G. Jay, E. Appella, GC Dubois, LW Law, LJ Old: Detección de un antígeno relacionado con la transformación en sarcomas químicamente inducidos y otras células transformadas del ratón. En: PNAS , Volumen 76, Número 5, mayo de 1979, págs. 2420-2424. PMID 221923 . PMC 383613 (texto completo gratuito).
  • Ingo B. Runnebaum : el gen p53 es un supresor de tumores y regulador del ciclo celular en las células de cáncer de mama. Tesis de habilitación, Universidad de Ulm, 1997.

enlaces web

Commons : Proteína supresora de tumores p53  - Colección de imágenes, videos y archivos de audio

Evidencia individual

  1. ↑ Documentación PROSITE PDOC00301. Swiss Institute of Bioinformatics (SIB), consultado el 20 de septiembre de 2011 (inglés).
  2. ^ DP Lane, LV Crawford: el antígeno T se une a una proteína del huésped en las células transformadas con SV40. En: Nature , volumen 278, número 5701, marzo de 1979, págs. 261-263; PMID 218111 .
  3. ↑ DI Linzer, AJ Levine: Caracterización de un antígeno tumoral SV40 celular de 54K dalton presente en células transformadas con SV40 y células de carcinoma embrionario no infectadas. En: Cell , volumen 17, número 1, mayo de 1979, págs. 43-52; PMID 222475 .
  4. ^ DP Lane: cáncer. p53, Guardián del Genoma. En: Nature , Volumen 358, Número 6381, julio de 1992, págs. 15-16; doi: 10.1038 / 358015a0 . PMID 1614522 .
  5. ^ Landes Bioscience 1 de noviembre de 2011
  6. ↑ S. Matoba, JG Kang, WD Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, PJ Hurley, F. Bunz, PM Hwang: p53 Regula la respiración mitocondrial. En: Science , volumen 312, número 5780, junio de 2006, págs. 1650-1653; doi: 10.1126 / science.1126863 , PMID 16728594 .
  7. ↑ RF Boynton et al.: La pérdida de heterocigosidad que involucra los loci genéticos APC y MCC ocurre en la mayoría de los cánceres de esófago humanos. Proc. Nat. Acad. Sci. 89 / - / 1992. Páginas 3385-3388. PMID 1565631
  8. ↑ F. Chakrani et al.: Mutaciones agrupadas en el exón 5 del gen p53 en carcinomas nasofaríngeos primarios del sureste de Asia. En t. J. Cancer 61 / - / 1995. Pp. 316-320. PMID 7729941
  9. ^ Riede, Werner, Schaefer: patología general y especial. Quinta edición completamente revisada. Editorial Thieme
  10. ↑ T. Rausch et al.: La secuenciación del genoma del meduloblastoma pediátrico vincula reordenamientos catastróficos del ADN con mutaciones de TP53 . En: Cell , 2012, 148, págs. 59-71; PMID 22265402
  11. ↑ J. Bauer y col. en Biología Actual
  12. ↑ G. Ferbeyre, SW Lowe: Envejecimiento: ¿El precio de la supresión de tumores? En: Nature , 415, 2002, págs. 26-27.
  13. ↑ S. D. Tyner et al.: Ratones mutantes p53 que muestran fenotipos asociados al envejecimiento temprano. En: Nature , 415, 2002, págs. 45-53. doi: 10.1038 / 415045a PMID 11780111
  14. ↑ Y. Wang et al.: Bases genéticas de los cascos de rumiantes y la rápida regeneración de las astas . En: Science , 2019, 364eaav6335; doi: 10.1126 / science.aav6335 , PMID 31221830