Sulfonamidas

Estructura general de para- amino-bencenosulfonamida. R es un radical organilo ( alquilo , grupo arilo, etc.) o un átomo de hidrógeno.

Las sulfonamidas (químicamente más precisamente sulfanilamidas ) son un grupo de compuestos químicos sintéticos con efecto antimicrobiano. Por lo tanto, algunos representantes se utilizan como antibióticos . Su efecto se basa en el hecho de que impiden que las bacterias produzcan ácido fólico , necesario para la producción de nucleótidos , los componentes básicos del material genético . Esto no mata a las bacterias directamente, pero evita que se multipliquen porque no pueden copiar su información genética. Estructuralmente, las sulfonamidas son descendientes de la amida del ácido 4-aminobencenosulfónico ; pertenecen al gran grupo de amidas de ácido sulfónico , que se caracteriza por el grupo - SO 2 NHR -. El término agente quimioterapéutico , que todavía se usa para tales sustancias activas, proviene de los inicios de la producción químico-sintética de sustancias antimicrobianas .

Las sustancias estructuralmente relacionadas con las sulfonamidas son las sulfonilureas , que se utilizan como agentes antidiabéticos orales , y los diuréticos tiazídicos .

El efecto de las sulfonamidas como agentes antimicrobianos para el tratamiento de enfermedades infecciosas se basa en que actúan como antimetabolitos del ácido p -aminobenzoico (PABA). Inhiben competitivamente la dihidropteroato sintasa de la vía metabólica de la síntesis de ácido fólico en bacterias, que cataliza la formación de ácido dihidropteroico. Las células eucariotas (y por lo tanto humanas) no se ven afectadas por esto, ya que no producen ácido fólico. La eficacia también se basa en la similitud estructural de las sulfonamidas con las carboxamidas , cuyo grupo carbonilo ha sido reemplazado por un grupo sulfonilo ; por lo que son análogos de las amidas . Los representantes típicos son el sulfametoxazol , la sulfadoxina de acción más prolongada , la sulfacarbamida con una duración de acción más corta o la sulfasalazina , que no se absorbe en el intestino . El ácido sulfanílico en sí no tiene un efecto significativo contra las bacterias, ya que difícilmente puede penetrar la membrana de los microorganismos debido a su alta polaridad.

Fabricación

Se han desarrollado diferentes síntesis para la producción de sulfonamidas. La disponibilidad de los productos químicos de partida y un curso simple y sin problemas de los pasos intermedios son decisivos para el tipo de síntesis seleccionado. Los conceptos de síntesis electroquímica abren vías de reacción, algunas de las cuales permiten una introducción directa del grupo sulfonamida en condiciones menos drásticas.

A continuación se muestran dos posibles síntesis de sulfapiridina como ejemplo para la preparación de sulfonamidas .

Síntesis de sulfapiridina por hidrólisis.

o como segunda opción:

Síntesis de sulfapiridina por reducción.

historia

Desarrollo de antibióticos sintéticos

Con la investigación científica y la síntesis de compuestos orgánicos en el siglo XIX, se inició la búsqueda de compuestos con propiedades antibacterianas. Paul Ehrlich fue uno de los primeros químicos en examinar sistemáticamente los compuestos químicos por su efecto sobre las bacterias. El enfoque principal de Ehrlich estaba en los colorantes azoicos y compuestos similares. Después de investigaciones con el colorante azo rojo tripán y el compuesto que contiene arsénico Atoxyl , sospechó que las estructuras con grupos azo (-N = N-) así como los compuestos de arsénico (-As = As-) son particularmente adecuadas. Por esta razón, muchos compuestos nuevos que contienen arsénico fueron sintetizados y probados en su laboratorio.

Para Salvarsan , que fue desarrollado en su laboratorio en 1909 , Ehrlich y el bacteriólogo japonés Sahachiro Hata pudieron demostrar el efecto antibacteriano sobre espiroquetas y tripanosomas hasta 1910 . Con Salvarsan , fue posible por primera vez un tratamiento causal y una cura de la sífilis con efectos secundarios tóxicos justificables. El Salvarsan desarrollado en Alemania fue patentado y conocido como uno de los primeros fármacos totalmente sintéticos. La patente fue confiscada por Estados Unidos durante la Primera Guerra Mundial y el compuesto continuó usándose bajo el nombre de Arsphenamine .

Ya en 1908, Paul Gelmo había desarrollado sulfanilamida, el primer representante del grupo de las sulfonamidas. Heinrich Hörlein , que ya había utilizado sulfonamidas con estructura azo (-N = N-) como tintes textiles, fue el impulsor de un programa de investigación de IG Farben para el desarrollo sistemático de compuestos antibacterianos del grupo de tintes de alquitrán de hulla basados ​​en la química sobre el modelo de Ehrlichs Salvarsan.

En 1932, los químicos Fritz Mietzsch y Josef Klarer sintetizaron una sulfonamida dentro de este programa, que luego se conoció bajo la marca Prontosil . Su efecto antibacteriano fue descubierto poco después (en diciembre de 1932) por el médico Gerhard Domagk , que estaba investigando los efectos médicos de los colorantes azoicos para IG Farben en la planta principal de Bayer en Wuppertal (Elberfeld) y que trabajaba en estrecha colaboración con su laboratorio de patología experimental en Elberfeld los químicos trabajaron juntos. Fuera del organismo vivo ( in vitro ), el KL 695 sintetizado inicialmente demostró ser en gran medida ineficaz contra los estreptococos, pero in vivo en ratones (el KL 695 más tarde no entró en pruebas clínicas). Lo mismo se aplicó a la variante Kl 730 , que fue sintetizada y probada poco después , más tarde llamada Streptozon y finalmente Prontosil . En particular, la prueba del efecto en modelos animales fue gracias a Domagk, quien también trató con éxito a su hija de cuatro años , que tenía sepsis, con el nuevo fármaco en diciembre de 1933. El desarrollo se mantuvo inicialmente en secreto en la medida de lo posible, pero se presentó una solicitud de patente en la Navidad de 1932 (publicada en enero de 1935).

No fue hasta febrero de 1935 que Domagk publicó sus estudios sobre la eficacia médica de Prontosil y, por lo tanto, por primera vez una descripción de los efectos quimioterapéuticos de las sulfonamidas. En 1939 Domagk recibió el Premio Nobel por su trabajo , que no se le permitió aceptar debido a las leyes de la época del nacionalsocialismo. Una de las razones del retraso en el desarrollo fue la oposición de los nacionalsocialistas, que llegaron al poder en 1933, a los experimentos con animales.

El mecanismo de acción de Prontosil fue dilucidado en 1935 por Jacques Tréfouël , Thérèse Tréfouël, Federico Nitti y Daniel Bovet en el laboratorio de Ernest Fourneau : Prontosil solo se metaboliza en el organismo a la forma farmacológicamente activa, sulfanilamida, lo que explica su ineficacia in vitro. . Más tarde hubo una disputa sobre si los científicos de Bayer también habían reconocido la importancia del componente sulfanilamida para el efecto antibacteriano. Bovet consideró que solo se les ocurrió a través del trabajo de los científicos franceses del Instituto Pasteur, porque creían que había una conexión entre las propiedades del tinte y los efectos antibacterianos. Las pruebas en los laboratorios bacteriológicos no comenzaron hasta 1936, las pruebas clínicas en IG Farben no comenzaron hasta marzo de 1936 y posteriormente en 1936 salió al mercado como el álbum Prontosil ( álbum por incoloro). El bacteriólogo británico Ronald Hare, por su parte, opinó en 1970 que los científicos de Bayer ya lo sabían, pero que estaban buscando un componente que pudiera patentarse.

Las sulfonamidas fueron los primeros antibióticos de amplio espectro que se utilizaron con éxito en medicina. No fue hasta más tarde, en la Segunda Guerra Mundial de 1940, que Florey y Dunn también introdujeron la penicilina en la terapia médica.

A finales de la década de 1930 se habían sintetizado más de 1.000 compuestos sulfonamídicos. Sin embargo, solo algunos de ellos son farmacológicamente eficaces. Todos los derivados de sulfanilamida con núcleo sustituido probados hasta ahora son completamente ineficaces. Por el contrario, los compuestos que tienen la siguiente estructura son particularmente efectivos:

Contiene.

Se utilizaron ampliamente las sulfonamidas (el año de introducción entre paréntesis), sulfapiridina (1938), sulfatiazol (1940), sulfaguanidina (1940), sulfadiazina (sinónimo: sulfapirimidina, 1941), ftalilsulfatiazol (1942) y derivados mono y dimetílicos de sulfatiazina. (1943).

El primer fármaco con un ingrediente activo de sulfonamida fue Prontosil ( sulfamidocrisoidina ). Aparte de Prontosil , la mayoría de las sulfonamidas son eficaces tanto in vitro como in vivo . El mecanismo de acción antibacteriano de las sulfonamidas como antimetabolitos fue aclarado en 1940 por Donald D. Woods y Paul Fildes .

En el curso del uso generalizado de sulfonamidas en la terapia antimicrobiana, se descubrieron efectos adicionales en algunos representantes, lo que justificó el desarrollo de más clases de ingredientes activos. Por lo que el descubrimiento de la diurético (llevado en los años 1940 diurético ) de efecto, sobre todo la sulfonamida sulfanilamida al desarrollo de la nueva clase de fármacos de " tiazida diuréticos ". También se conoce el preparado Haflutan (6-cloro-benceno-1,3-disulfonamida), que estimula el flujo de orina ( poliuria refleja ) . Debido a su efecto hipoglucemiante, la sulfonamida carbutamida salió al mercado en 1956 como el primer representante de las “ sulfonilureas ” utilizadas en la terapia antidiabética .

La penicilina y los otros compuestos de este tipo han reemplazado en gran medida a las sulfonamidas en el uso médico, ya que son más seguras con dosis más bajas. Los compuestos sulfametoxazol , sulfadiazina de plata y sulfamerazina se encuentran entre las pocas sulfonamidas que todavía se utilizan hoy en día en la medicina humana . En medicina veterinaria, por otro lado , especialmente para el tratamiento de enfermedades causadas por infestación de parásitos , las preparaciones combinadas con sulfonamidas todavía se utilizan ampliamente.

Intentos en la época del nacionalsocialismo

En la época del nacionalsocialismo , se llevaron a cabo experimentos médicos con prisioneros de los campos de concentración de los campos de concentración de Ravensbrück y Dachau . El trasfondo fue que Reinhard Heydrich murió de sepsis mientras estaba bajo la supervisión del médico personal de Himmler, Karl Gebhardt . Morell, el médico personal de Hitler, había criticado que Heydrich podría haber sobrevivido si se hubiera utilizado la sulfonamida Ultraseptyl . En Heydrich, sin embargo, se administraron otras sulfonamidas, Gebhardt se angustió e inició los experimentos. Se infligieron lesiones a los prisioneros de los campos de concentración y se infectaron las heridas para lograr la sepsis y probar la eficacia de varias sulfonamidas. Gebhardt fue condenado a muerte , entre otras cosas, por estos intentos en el juicio de los médicos de Nuremberg .

Sulfonamidas de mesa

La siguiente tabla ofrece una descripción general de los primeros compuestos más simples y las sulfonamidas que todavía se utilizan en la actualidad. La mafenida también se incluye en las sulfonamidas, aunque no tiene una estructura de sulfanilamida. Además, otros representantes de esta clase de ingredientes activos que no se enumeran aquí también se usaron en medicina. Las mezclas de 2 o más sulfonamidas u otras sustancias activas se utilizan predominantemente como antibióticos. Casi todos los compuestos individuales tienen una gran cantidad de sinónimos, en algunos casos más de 20, en uso para los nombres.

estructura Nombre INN No CAS.
PubChem
Fórmula molecular Nombre IUPAC usar
Sulfanilamida Sulfanilamida 63-74-1 5333
C 6 H 8 N 2 O 2 S 4-aminobencenosulfonamida Bloque de construcción básico de las sulfonamidas
Sulfatiourea Sulfatiourea (sinónimo: sulfatiocarbamida) 515-49-1 3000579
C 7 H 9 N 3 O 2 S 2 (4-aminofenil) sulfoniltiourea ya casi no se usa ( badional )
Sulfacarbamida Sulfacarbamida 547-44-4 11033
C 7 H 9 N 3 O 3 S 2 (4-aminofenil) sulfonilurea en medicina humana ( Euvernil )
Mafenid Mafenid 138-39-6 3998
C 7 H 10 N 2 O 2 S 4- (aminometil) bencenosulfonamida en medicina veterinaria y humana (quemaduras)
Sulfaguanidina Sulfaguanidina 57-67-0 5324
C 7 H 10 N 4 O 2 S 4-amino- N - (diaminometilen) bencenosulfonamida en medicina veterinaria (rara vez se usa)
Sulfacetamida Sulfacetamida 144-80-9 5320
C 8 H 10 N 2 O 3 S N - [(4-aminofenil) sulfonil] acetamida en medicina humana (ojos)
Sulfatiazol Sulfatiazol 72-14-0 5340
C 9 H 9 N 3 O 2 S 2 4-amino- N- (1,3-tiazol-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfametizol Sulfametizol 144-82-1 5328
C 9 H 10 N 4 O 2 S 2 4-Amino- N - (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfametrol Sulfametrol 32909-92-5
64939
C 9 H 10 N 4 O 3 S 2 4-amino- N- (4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfametiltiazol Sulfametiltiazol 515-59-3 5328
C 10 H 11 N 3 O 2 S 2 4-Amino- N - (4-metil-1,3-tiazol-2-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfachloropiridazina Sulfachloropiridazina 80-32-0 6634
C 10 H 9 ClN 4 O 2 S 4-amino- N - (6-cloropiridazin-3-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfachlorpirazina Sulfachlorpirazina 1672-91-9 164867
C 10 H 9 ClN 4 O 2 S 4-amino- N - (5-cloropirazin-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria para aves de corral
Sulfadiazina Sulfadiazina 68-35-9 5215
C 10 H 10 N 4 O 2 S 4-amino- N -pirimidin-2-ilbencenosulfonamida en medicina humana (piel) y veterinaria
Sulfametoxazol Sulfametoxazol 723-46-6 5329
C 10 H 11 N 3 O 3 S 4-Amino- N - (5-metil-1,2-oxazol-3-il) bencenosulfonamida en medicina humana y veterinaria
Sulfapiridina Sulfapiridina 144-83-2 5336
C 11 H 11 N 3 O 2 S 4-amino- N -piridin-2-il-bencenosulfonamida en medicina humana (piel)
Sulfamerazina Sulfamerazina 127-79-7 5325
C 11 H 12 N 4 O 2 S 4-Amino- N - (4-metilpirimidin-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfaperina Sulfaperina 599-88-2 68933
C 11 H 12 N 4 O 2 S 4-Amino- N - (5-metilpirimidin-2-il) bencenosulfonamida ya no se usa
Sulfametoxipiridazina Sulfametoxipiridazina 80-35-3 5330
C 11 H 12 N 4 O 3 S 4-amino- N- (6-metoxipiridazin-3-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfametoxidiazina Sulfametoxidiazina 651-06-9 5326
C 11 H 12 N 4 O 3 S 4-amino- N - (5-metoxipirimidin-2-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfuros Sulfuros 152-47-6 9047
C 11 H 12 N 4 O 3 S 4-amino- N - (3-metoxipirazin-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria y humana
Sulfamoxol Sulfamoxol 729-99-7 12894
C 11 H 13 N 3 O 3 S 4-amino- N- (4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfafurazol Sulfafurazol (Sinónimo: sulfisoxazol ) 127-69-5 5344
C 11 H 13 N 3 O 3 S 4-amino- N- (3,4-dimetil-1,2-oxazol-5-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfadicramida Sulfadicramida 115-68-4 8281
C 11 H 14 N 2 O 3 S N- (4-aminofenil) sulfonil-3-metilbut-2-enamida en medicina humana (ya casi no se usa)
Sulfadimidina Sulfadimidina 57-68-1 5327
C 12 H 14 N 4 O 2 S 4-Amino- N - (4,6-dimetilpirimidin-2-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfisomidina Sulfisomidina 515-64-0 5343
C 12 H 14 N 4 O 2 S 4-amino- N - (2,6-dimetilpirimidin-4-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfametomidina Sulfametomidina 3772-76-7 19596
C 12 H 14 N 4 O 3 S 4-Amino- N - (6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il) bencenosulfonamida en medicina humana
Sulfadimetoxina Sulfadimetoxina 122-11-2 5323
C 12 H 14 N 4 O 4 S 4-amino- N - (2,6-dimetoxipirimidin-4-il) bencenosulfonamida todavía en medicina veterinaria. antiguo nombre comercial Madribon
Sulfadoxina Sulfadoxina 2447-57-6 17134
C 12 H 14 N 4 O 4 S 4-amino- N - (5,6-dimetoxipirimidin-4-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfafenazol Sulfafenazol 526-08-9 5335
C 15 H 14 N 4 O 2 S 4-amino- N- (1-fenil- 1H -pirazol-5-il) bencenosulfonamida en medicina veterinaria
Sulfasalazina Sulfasalazina 599-79-1 5359476
C 18 H 14 N 4 O 5 S Ácido 2-hidroxi-5 - [( E ) -4- (piridin-2-ilsulfamoil) fenildiazenil] benzoico en medicina humana y veterinaria

propiedades

Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriostático . Si se usan individualmente, las resistencias se desarrollan rápidamente . Por lo tanto, se combinan preferiblemente con inhibidores de la reductasa del ácido dihidrofólico tales como trimetoprim ( cotrimoxazol, véase más adelante). Las sulfonamidas son relativamente hidrófilas, se pueden administrar por vía oral (p. Ej., En comprimidos ) y se excretan principalmente a través de los riñones con diferentes vidas medias . Comparten el proceso de secreción en los túbulos renales con algunos otros ácidos , que luego se obstaculizan mutuamente en su excreción: ácido úrico , uricosúricos y uricostáticos , ácido acetilsalicílico , diuréticos tiazídicos , penicilina y macrólidos . La vía de excreción también significa que se acumulan en el sistema urinario, que es también su principal área de aplicación.

solicitud

Las sulfonamidas actúan contra bacterias intestinales , por ejemplo, Escherichia coli , Pseudomonas , Salmonella , Shigella . También son eficaces contra Staphylococcus , Streptococcus , Neisseria , Pneumocystis jirovecii , Toxoplasma gondii , Neospora caninum y Plasmodia . Se utilizan principalmente como cotrimoxazol contra las infecciones del tracto urinario no complicadas y contra la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (antes: P. carinii ), aquí como único fármaco. También se utilizan en diversas combinaciones contra la toxoplasmosis o la malaria que requieren tratamiento. Sin embargo, las sulfonamidas son ineficaces contra Bacteroides , Enterococcus , mycoplasma , hongos , Pseudomonas aeruginosa , la mayoría de los protozoos , rickettsias y virus .

En medicina veterinaria , las sulfonamidas son antibióticos comunes que se utilizan para enfermedades respiratorias, gastrointestinales y del tracto urinario. Además, a menudo son el medio de elección para el tratamiento de roedores , ya que estos generalmente tienen una amplia intolerancia a los antibióticos (especialmente a la penicilina ). En el sector avícola, las sulfonamidas han sido durante mucho tiempo el medio para combatir los coccidios .

Las sulfonamidas se utilizan principalmente en combinación con diaminopirimidinas . Una combinación fija de las sustancias sulfametoxazol más trimetoprima en una proporción de 5 a 1 se llama cotrimoxazol . La combinación está destinada a prevenir el desarrollo de resistencia a los antibióticos y aumenta la potencia de los antibióticos que bloquean la misma vía metabólica en diferentes puntos. En Alemania, solo se usa sulfadiazina como monoterapia para el tratamiento de la toxoplasmosis aguda y recurrente .

Provisiones legales

El grupo de las sulfonamidas se resume en el cuadro 1 del Reglamento (UE) n. 37/2010 sobre sustancias farmacológicamente activas y su clasificación con respecto a los niveles máximos de residuos en los alimentos de origen animal y, como tales, solo pueden presentarse en determinadas cantidades máximas en varios alimentos de origen animal. La siguiente tabla resume los requisitos legales.

Sección sobre sulfonamidas del cuadro 1 del anexo del Reglamento (UE) nº 37/2010
Sustancia (s) farmacológicamente activa (s) Residuos de marcadores Especies animales Nivel máximo de residuos Tejido objetivo Otras regulaciones (de acuerdo con el Artículo 14 (7) del Reglamento (CE) No. 470/2009 ) Clasificación terapéutica
Sulfonamidas (todas las sustancias del grupo de las sulfonamidas) Compuesto original Todos los tipos utilizados para la producción de alimentos. 100 µg / kg músculo

grasa

hígado

Riñones

Los residuos de todas las sustancias del grupo de las sulfonamidas no deben exceder un total de 100 µg / kg.

Para el pescado, el LMR se refiere a "músculo y piel en proporciones naturales".

Los límites máximos de residuos para grasas, hígado y riñones no se aplican al pescado.

No para uso en animales cuyos huevos están destinados al consumo humano.

Agentes contra infecciones / agentes quimioterapéuticos
Bovinos, ovinos, caprinos 100 µg / kg Leche

Interacciones

Cuando los anestésicos locales del grupo de los apartados ésteres de ácido aminobenzoico (por ejemplo, procaína o tetracaína ) se administran al mismo tiempo, el antagonismo se produce , ya que estos anulan el efecto de las sulfonamidas. También existen interacciones indeseables con metenamina y, en algunos casos, con fenilbutazona .

Efectos secundarios

Las sulfonamidas no están aprobadas para el embarazo , especialmente alrededor de la fecha de parto, ya que pueden causar una hiperbilirrubinemia peligrosa en el recién nacido . Por otro lado, puede haber alergias , especialmente en la piel ; aquí las sulfonamidas también pueden desencadenar una fuerte fototoxicidad . Los cambios en el recuento sanguíneo o la colestasis hepática , como ocurre con las sulfonilureas, son raros . En pacientes con metahemoglobinemia hereditaria, "la medicación con sulfonamidas conduce a crisis hemolíticas graves".

Además, se inhibe la formación de humor acuoso , ya que las sulfonamidas inhiben el efecto de la anhidrasa carbónica . Esto conduce a una reducción eficaz de la presión ocular . Las gotas para los ojos con sulfonamidas modificadas se utilizan hoy en día como la primera opción en el tratamiento del glaucoma .

Observaciones

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