Célula T reguladora

Las células T reguladoras ( T Reg ), anteriormente también conocidas como células T supresoras , son un subgrupo especializado de células T . Tienen la función de suprimir la activación del sistema inmunológico y, por lo tanto, regular la auto-tolerancia del sistema inmunológico. Esto previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes en un organismo sano . Las células T reguladoras se encuentran en vertebrados que tienen un sistema inmunológico adaptativo .

Caracterización de células T reguladoras (T Reg )

Las respuestas inmunitarias están diseñadas tanto cuantitativa como cualitativamente para lograr un rendimiento de defensa óptimo. El objetivo es combatir con éxito una amplia variedad de patógenos, mantener bajo control la tendencia natural hacia la autoinmunidad y proporcionar poblaciones efectoras de linfocitos en número suficiente y funcionales a través de procesos homeostáticos. Los mecanismos de control en los que se basan estas tareas son complejos e incluyen diferentes mecanismos de regulación de las células T autorreactivas. Estos incluyen la deleción de células T periféricas, el modo de acción diferencial de las citocinas IL-10 y TGF-β , la competencia por antígenos, factores de crecimiento o diferenciación, la limitación de la expansión clonal mediante la activación de CTLA4 y la inducción de muerte celular programada. a través de señales mediadas por Fas / FasL .

En los últimos años también ha aumentado la evidencia de que las células T reguladoras pueden desempeñar un papel central en la limitación de una respuesta inmune a los antígenos extraños y en el mantenimiento de la tolerancia a los autoantígenos. Debido a marcadores específicos y perfiles especiales de citocinas, las células T reguladoras se pueden dividir fenotípica y funcionalmente en diferentes subpoblaciones (células T-reg CD4 + -CD25 + , linfocitos T H 3 y células NKT).

Tipos de células T reguladoras (T Reg )

Células T-reg CD4 + -CD25 +

La primera población de células T reguladoras surge de forma natural en el timo ( T regs de origen natural ). Estas células se han identificado hasta ahora utilizando los marcadores de superficie CD4 y CD25 (cadena α del receptor de IL-2 ). Sin embargo, el CD4 también se puede encontrar en las células T colaboradoras y el CD25 también se puede encontrar en la superficie de otras células T después de que se hayan activado como parte de una respuesta inmunitaria. Después de la estimulación, estas células T reguladoras, que se describen como CD4 + -CD25 + , pueden formar las citocinas IL-4, IL-10 y TGF-β, que probablemente no sean exclusivamente, pero en parte, responsables del efector regulador. función. Los estudios in vitro muestran que las células T CD4 + -CD25 + son en sí mismas anérgicas y solo pueden activarse para la proliferación cuando se añade IL-2 y se estimula en consecuencia a través del receptor de células T. La función in vitro de la regulación inmune en estas células es independiente de la producción de IL-10 y TGF-β, pero esto requiere contacto directo célula-célula, aunque todavía no se ha aclarado suficientemente si este contacto es primero entre células presentadoras de antígeno. o si las células T reguladoras pueden asociarse directamente con células T vírgenes.

Los T Reg células ahora se identifican a través de la expresión de la factor de transcripción FOXP3 ( caja forkhead proteína 3 ). Además, los linfocitos T reguladores también se pueden distinguir por la menor expresión del receptor de interleucina-7 (IL-7R, CD127) en comparación con los linfocitos auxiliares que llevan el receptor de IL-7 en la superficie celular. Esta detección tiene la ventaja sobre la medición de FOXP3 de que el marcador se localiza en la membrana celular y no intracelularmente como FOXP3 y, por lo tanto, se puede teñir más fácilmente.

Un nuevo método de análisis para las células T Reg , que se puede utilizar tanto en sangre como en muestras de tejido, se basa en un marcador epigenético específico de T Reg , más precisamente un patrón de metilación del ADN específico en el área del gen FOXP3 . La alta expresión de FOXP3 en las células T Reg se asocia con la desmetilación de la región específica de T reg (TSDR). Esta desmetilación es absolutamente específica para las células T Reg y aún no se ha observado en ningún otro tipo de célula, incluidas las células T efectoras humanas que muestran una expresión transitoria de Foxp3 después de la activación. La desmetilación se detecta a nivel de ADN, p. Ej. B. tratando el ADN aislado con bisulfito y luego PCR cuantitativa (ver también metilación del ADN , epigenética ).

Los CD4 + - T regs son más comunes en la ascitis y las lesiones tumorales. Allí suprimen la activación de las células T.

CD8 + - T Regs son células de memoria que suprimen la función de las células dendríticas asociadas a tumores. También suprimen la activación de las células T al producir IL-10.

La producción de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa por las células dendríticas es fundamental para la activación de este tipo de células T Reg .

Células T R 1

Una segunda población de células T reguladoras surge en la periferia y secreta IL-10, IFN-γ, TGF-β e IL-5, pero no IL-2 o IL-4. Este patrón de citocinas permite diferenciar las células T R 1 de las células T no polarizadas (tipo 0) y polarizadas (tipo 1 y 2). Después de la activación a través del receptor de células T, las células T R 1 proliferan sólo en un grado limitado, lo que se atribuye a la formación autocrina de la citoquina supresora IL-10. Esta circunstancia es entonces la principal responsable de por qué las células T R 1 hasta ahora solo se han caracterizado de manera insuficiente. Se sabe que las células T R 1 pueden suprimir una respuesta inmune dirigida tanto de tipo 1 como de tipo 2 a través de la secreción de TGF-β y / o IL-10. Esta influencia sobre la activación y proliferación de células T vírgenes estimuladas por antígenos puede neutralizarse neutralizando anticuerpos contra TGF-β e IL-10 y, por lo tanto, es independiente del contacto directo célula-célula . Además, las células T R 1 inhiben la producción de anticuerpos por las células B y la capacidad de presentar eficazmente el antígeno por los monocitos y las células dendríticas. Estas diferentes funciones in vitro predominantemente establecidas también son responsables de la actividad supresora in vivo de las células T R 1. Las células T R 1 se desarrollan a partir de células T vírgenes, por lo que el medio de citocinas locales (incluido el TNF-α IL-10 y probablemente otras citocinas) y el estado de madurez de las células presentadoras de antígenos tienen una influencia decisiva en el receptor de antígenos de células T la activación mediada de las células T R 1 conduce.

Células auxiliares T tipo 3 ( linfocitos T H 3)

Las funciones exactas de las células T H 3 aún no se comprenden completamente. Esta población de células T reguladoras también surge en la periferia del sistema inmunológico. Los antígenos que se absorben a través del tracto gastrointestinal generalmente conducen a una activación limitada de las células T sin una respuesta inmune real . Esta observación se explica por el fenómeno de la tolerancia oral . Las células T H 3 que secretan cantidades suficientes de citocinas inmunosupresoras (principalmente el factor de crecimiento TGF-β, IL-4 e IL-10) parecen asumir funciones reguladoras.

Células T NK

Los linfocitos T NK difieren de varias formas de las poblaciones de linfocitos T discutidas anteriormente. La presencia de un receptor de células T las identifica claramente como células T, pero llevan (al menos en ciertas cepas de ratón) un marcador de superficie que en realidad es típico de las células NK, de ahí su nombre. Varias subpoblaciones diferentes se resumen bajo la designación de células NK-T, cuya característica común es que su activación no es provocada por complejos MHC clásicos. Estas subpoblaciones se dividen según su fenotipo y función; pueden portar CD8 o CD4 o ser negativos para ambos correceptores y tener actividades tanto líticas como reguladoras. La subpoblación de NK-T invariante , cuyo TCR siempre consiste en una cadena α invariante en combinación con tres cadenas β diferentes, está mejor caracterizada . Este TCR se une a una molécula tipo MHC, CD1d , que, a diferencia de los complejos MHC clásicos, no presenta péptidos sino glicolípidos . Un glicolípido que se presenta a través de CD1d y que se usa a menudo como antígeno modelo es la α-galactosilceramida , que originalmente se aisló de una esponja y atrajo la atención debido a su fuerte efecto anticanceroso. Si las células iNKT reconocen la α-galactosilceramida presentada por las células dendríticas, se produce una liberación masiva de las citocinas IL-4, IFN-γ e IL-10 en unas pocas horas. Esto conduce a una fuerte activación de otras células inmunes (células dendríticas, células T y B, células NK) y dirige el curso de la respuesta inmunitaria desencadenada en una dirección humoral o celular, según las circunstancias. La cantidad de células iNKT puede multiplicarse después de la activación (cantidad máxima después de aproximadamente tres días) y luego volver a su tamaño original después de una o dos semanas. No hay formación de células de memoria, en realidad una característica de la respuesta inmune adaptativa.

Las células NK-T combinan así propiedades del sistema inmunológico adaptativo e innato: la presencia de un receptor de células T por un lado y la falta de control por los complejos MHC clásicos y la liberación muy rápida de citocinas por el otro. Su capacidad para dirigir una respuesta inmune en la dirección humoral ha tenido un efecto positivo en el curso de las reacciones autoinmunes en el modelo animal . También en humanos, la administración de α-galactosilceramida ha dado lugar a resultados prometedores en estudios preclínicos iniciales , por lo que existe la esperanza de desarrollar una terapia para enfermedades autoinmunes a base de esta sustancia.

Células reguladoras CD8 +

Además de las células T reguladoras ya mencionadas, también se conocen otras poblaciones de células T que ejercen un efecto supresor, principalmente documentado in vitro, sobre la activación de células T vírgenes. Las células T CD8 + CD28 - generadas por estimulación antigénica repetida in vitro parecen ser capaces de ejercer una función inhibidora a través de su contacto directo célula-célula e independientemente de las citocinas secretadas por ellas. Al hacerlo, tienen una influencia reguladora sobre las células presentadoras de antígenos y bloquean su regulación positiva de CD80 / CD86 , CD54 y CD58 . El mecanismo molecular en el que se basa esta inhibición provoca la activación de los receptores permanentes de células T ILT3 (transcrito similar a inmunoglobulina) -3 e ILT4. Estas moléculas, que están relacionadas con el KIR ( receptor inhibidor de células asesinas ), tienen un efecto inhibidor sobre la activación celular mediante la inclusión posterior de la fosfatasa SHP1 . Si bien aún se desconoce el ligando para ILT3, ILT4 se une a HLA-A, -B, -C y -G en la superficie de las células presentadoras de antígeno y modula las señales transducidas a través de CD40 y otros correceptores, de modo que suficiente T-Cell la activación falla. Otra población de células T reguladoras CD8 + puede generarse in vitro mediante estimulación con células dendríticas plasmocitoides activadas por CD40. Estas células T reguladoras CD8 + tienen una citotoxicidad limitada , secretan predominantemente IL-10 y tienen características fenotípicas que son similares a las células T R 1 reguladoras .

historia

La existencia de células T reguladoras ha sido controvertida durante mucho tiempo. Ya en la década de 1970, varios grupos de investigación, incluidos los de Richard K. Gershon , informaron sobre las células T supresoras que podían suprimir las respuestas autoinmunes. En las décadas de 1980 y 1990, el concepto fue cuestionado porque los datos no eran reproducibles y los mecanismos moleculares seguían siendo desconocidos.

Los T Regs solo se han descrito de manera confiable desde mediados de la década de 1990 y los mecanismos de acción se han dilucidado parcialmente.

literatura

Evidencia individual

  1. ↑ G. Wieczorek et al.: Análisis cuantitativo de metilación del ADN de FOXP3 como un nuevo método para contar células T reguladoras en sangre periférica y tejido sólido. En: Cancer Res. (69), 2009, págs. 599-608. PMID 19147574 ( lista de referencia para el análisis de Treg epigenético )
  2. ^ W. Chen, X. Liang, AJ Peterson, DH Munn, BR Blazar: La vía de la indolamina 2,3-dioxigenasa es esencial para la generación de células reguladoras adaptativas T inducidas por células dendríticas plasmocitoides humanas . En: J. Immunol . cinta 181 , no. 8 , octubre de 2008, pág. 5396-5395 , PMID 18832696 .
  3. ^ L. Van Kaer: terapia con alfa-galactosilceramida para enfermedades autoinmunes: perspectivas y obstáculos . En: Nature Reviews Immunology . cinta 5 , no. 1 , 2005, pág. 31-42 , PMID 15630427 .